摘要：文章探讨并分析采用芎归中药组合方对偏头痛、颈椎病型头痛、紧张性头痛、经期前后及经期头痛以及其他顽固性头痛的患者进行治疗后的临床疗效，并对该方剂展开制剂化研究，最终确定并展开了“芎归止痛滴丸”的试制与测试，在证明其质量“稳定、可控”的基础上，论证了其无毒、有显著的治愈效果的毒理与药效。大量的临床试验表明，该方剂与滴丸剂治疗起效快、副作用小；兼具良好的镇痛、镇静及改善血液循环的作用，从微循环的改善、镇痛、抗炎等多靶点全面改善肌体状况达到根除偏头痛的治疗目的，药效安全、高效、稳定、可控，且由芎归中药组合方制成方便用药、方便携带、方便存贮的滴丸，方便临床治疗的推广。
关键词：川芎；当归；偏头痛；疗效；中药组合方
偏头痛定义为原发性神经系统和非神经系统综合征，表现为单纯或双侧反复发作、搏动性中重度头痛，发作前可有一过性视物模糊、闪光、偏盲、偏侧肢体感觉及运动障碍、语言障碍等先兆症状，发作期常有恶心、呕吐、畏光、怕声等伴发症，偏头痛人群发病率超过10%，女性多于男性，多在青春期发病。月经期容易发作，妊娠期或绝经后发作减少或停止，严重影响患者工作学习和生活质量，目前尚难以彻底治愈，其治疗目的为终止发作、缓解伴发症和预防复发。
近年来，随着人类生存环境和生活方式的改变，全世界偏头痛发病率呈逐年上升趋势，偏头痛患者大约有2.4亿人。年美国的一项调查显示，90%的人至少经历过1次头痛；法国偏头痛的发病率为17%；日本偏头痛的发病率为8.4%~12%，美国年因为头痛延误的工作时间是1.57亿日，造成直接和间接的经济损失是亿美元；西班牙偏头痛患者总数.76万人，92.5%为劳动力人口，每年造成的直接和间接经济损失达10.76亿欧元；我国偏头痛的患病率为.2/10万，年发病率为79.7/10万，男女发病率为1:（3.5~4）。因本病反复发作，迁延难愈，病变复杂，给患者的生活和工作造成极大的痛苦，给社会带来沉重的负担。因此，研发出治疗偏头痛的安全、高效的新药制剂成为亟待解决的重要攻关课题。
在中药治疗偏头痛的历史中，早有古方记载。《杨氏家藏方》卷二之“一字散”中所记：乳香、延胡索各3g，川芎6g，雄黄9g，主治偏头风，疼不可忍者。但在大量的临床问诊与研究中，发现该方剂在当代中医药临床应用中存在局限性，由于生活方式的改变，患者体质与古时大有不同，传世的古方疗效有限。
本文借鉴古方，运用中医药“君臣佐使”的配伍原则，结合当代患者脉象与问诊症状，通过对多位不同偏头痛患者进行临床跟踪调研、方剂调整、研究用药的深层机理（主要成分川芎、当归、白芷、黄芩、延胡索、天麻等治疗偏头痛的疗效及其不良反应），并对其临床前主要药学（制剂工艺、滴丸剂成型、中试实验、质量标准、毒理、药效）进行研究，对芎归中药组合方对偏头痛的临床疗效进行综合评价，并对及其制剂化后的“芎归止痛滴丸”进行测试与论证。
01
资料与方法
1.1一般资料
医院门诊年2月—年10月稳定头痛患者例，男例，女例；年龄11~79岁；按主诉症状分为：顽固难愈、反复发作性头痛41例，偏头痛患者67例，颈椎病型头痛例，紧张性头痛42例，女性月经期前后及经期发病患者65例。
1.2诊断标准
参照国际头痛协会制定的《国际头痛疾病分类》年第二版，诊断标准如下：
1.2.1无先兆的偏头痛（普通型）
（1）在未治疗或未有效治疗的情况下，头痛持续4~72小时。
（2）头痛至少具备如下两个特征：①局限性单侧；②搏动性；③中到重度疼痛；④因走路或上楼梯等其他类似日常躯体活动而头痛加重或日常活动被迫停止。
（3）发作期间至少有下列症状之一：①恶心和/或呕吐；②畏光和/或畏声。
上述的（1）~（3）中，头痛至少发作5次。
（4）至少具有下列中的一项：①病史、体检和神经系统检查不提示症状性头痛；②病史和/或神经系统检查提示症状性头痛，但可被适当检查排除；③有症状性头痛的表现，但偏头痛首次发作与症状性头痛在时间上无明确关系。
1.2.2有先兆的偏头痛
（1）至少有两次发作且至少具有下列4项中的3项：
①有一种或多种完全可逆的先兆症状，表现为局限性大脑皮层和/或脑干的功能障碍；②至少有一种先兆症状逐渐发生，持续时间超过4分钟，或有两种以上先兆症状连续发生；③先兆症状持续时间少于60分钟；如果先兆症状超过一种，症状持续时间则相应增加；④头痛发生在先兆之后，间隔时间少于60分钟（头痛可以在先兆之前或同时发生）。
（2）至少具有下列中的一项：①病史、体检和神经系统检查不提示症状性头痛；②病史和/或提检和/或神经系统检查提示症状性头痛，但可被适当的检查排除；③有症状性头痛的表现，但偏头痛首次发作与症状性头痛在时间上无明确关系。
偏头痛发作被睡眠终止后，24小时内再发生者，应视为一次偏头痛发作。
1.3治疗方法
对所有患者均需根据中医症候综合判定，按下述方剂给药：川芎18g、当归12g、白芷15g、延胡索10g、天麻9g、黄芩12g、白僵蚕10g、蝉蜕6g、夏枯草10g。
所有患者以6副为一疗程，治疗3~8疗程。
1.4配伍原理
本方剂由川芎、当归、白芷、延胡索、天麻、黄芩、白僵蚕、蝉蜕、夏枯草组成。其中：
川芎气温、味辛、无毒、归肝、胆、心包经，其辛香善升，能上行头目巅顶，具有祛风止痛作用。
当归甘、辛，温，归肝、心、脾经，能补血活血，治血虚萎黄、眩晕心悸。
白芷性温，味辛，归胃经、大肠经、肺经，可散风除湿，通窍止痛，消肿排脓。
延胡索性温，味辛、苦，归肝经、脾经，活血散瘀、理气止痛。
天麻甘，平，归肝经，息风止痉，平抑肝阳，祛风通络，既息肝风，又平肝阳；用治肝阳上亢之眩晕、头痛。
黄芩，味苦，气平，性寒，可升可降，阴中微阳，无毒，入肺经、大肠，治风热湿热头疼，奔豚热痛。
白僵蚕咸、辛，平，归肝、脾经，息风止痛、清热祛痰。蝉蜕性寒，味甘，归肺经、肝经，散风除热、利咽解痉。
夏枯草味辛苦，性寒，归肝、胆经，有清火明目之功效，能治目赤肿痛、头痛等症。
以上各味药材中：
川芎、当归辛散温通，活血祛瘀为君药，白芷、延胡索辛温解表、活血止痛，兼具镇痛催眠、镇定安神抗惊厥之功效，使风祛淤散、心神内敛，天麻与白僵蚕配伍，天麻平肝，使肝阳化风、白僵蚕对肝风内动兼有痰热之症，此4味合为臣药。
黄芩、蝉蜕辛凉解表、疏散风热，助君、臣药疏通淤血阻络、去除湿热风邪，共为佐药。
夏枯草为使药，其散结消肿，既能引方中诸药升达头部，医头痛晕眩，兼备去肝火、调和诸药之功。
君药用来活血行气，祛风止痛、治风热头痛；臣药用来解表散淤、进一步配合君药活血止痛，对头痛、牙痛、眉棱骨痛等有良好的效果，防风解痉，并有解毒、消炎作用；兼具镇静，镇痛之功效；佐药有解热和抗惊厥的作用，帮助君药臣药加强治疗头痛，并且消减治疗中由于疼痛引发的肝阳上亢等兼症；君药、臣药、佐药、使药相互配合产生协同作用，从而能够有效地活血祛风、通络止痛，治疗偏头痛、颈椎病型头痛、紧张性头痛、经期前后及经期头痛以及其他顽固性头痛，尤其对缠绵难愈、反复发作的难治性偏头痛疗效良好；兼具良好的镇痛、镇静及改善血液循环的作用，从微循环的改善、镇痛、抗炎等多靶点全面改善肌体状况达到根除偏头痛的治疗目的，药效安全、高效、稳定、可控，且起效快、副作用小。
1.5疗效评价标准
治愈：头痛及伴随症状消失6个月以上无复发。
显效：疼痛强度减轻2级，伴随症状减轻，或发作次数、或疼痛持续时间减少2/3以上。
有效：疼痛强度减轻1级，或发作间隔延长、或疼痛持续时间缩短不足2/3。
无效：疼痛强度减轻不足1级，或疼痛持续时间缩短不足1/3，或疼痛加重，持续时间延长。
1.6安全性观察
所有患者治疗前后均未见不良反应，治疗前后血、尿、便常规，生化常规，心电图均未见明显异常。
1.7典型病例
病例1：许某，女，18岁，初诊时间：年5月1日，因经前、经期头痛多年未治愈而就诊。
病史口述：12岁初潮未发痛经，某次经前期游泳后开始经前期头痛，多为经前0.5~1天发作，来潮1~2天内持续，之后3~4天症状消失，头痛同时伴有自汗、身冷、食欲不振等症状，多年中西医就诊未根除，只有服用芬必得等止痛药物可缓解，但不能消除，疼痛时热敷、艾灸均无明显疗效。病始是头部右侧阵痛，能忍；约2~3年后加重，头痛频率加快，无食欲、恶心甚至会呕吐；严重病发时，经前期与整个经期共6天5夜，头痛时急时缓，靠芬必得止痛方可入睡；
近2年内，每年约有一半年经期需请假，不能参加学习工作。既往诊疗史：多次妇科综合类目检查与内分泌检查，结果显示均为正常，无家族遗传病史，亦无既往其他疾病和特殊疾病史。
初诊是经期后3天，内分泌检查结果正常，子宫附件检查无异常，无疼痛，二便正常，舌脉正常。根据主诉上述病症，开本方剂6副，医院煎药，每日三次，一次一剂。
复诊时次月经期来潮，经前头痛症状不在，来潮后发作，间断疼痛，月经量少、色深，呕气，小腹坠胀，四肢凉，大便略稀，舌脉正常。
就诊前服用逍遥丸和元胡止痛片2天，症状不见缓解。
根据症候综合开具本方剂12副，自主遵医嘱煎药，每日两次，一次一剂，同时经期配合可特因治疗一个疗程，反馈经期头痛痛感减轻。后每月经期服用四物汤，配合可特因，经后复诊时给予本方剂12副。按疗程服用，每月2个疗程。
在第3个月，头痛减轻，无呕吐发汗，但手脚冰凉；复诊时停服经期可特因，仅服用本方剂6副至第4个月经期，头痛症状消失。
病例2：屈某，男，76岁，初诊时间：年12月2日，因当年清明节扫墓后感冒引发头痛，数月持续阵发而就诊。
病史口述：头痛8个月，近一个月加重，右侧额部胀疼，发病时视力下降、食欲低下，偶发耳鸣，意识正常。
病史：家族糖尿病遗传，使用胰岛素23年，血压正常、血糖控制正常；外院头颅CT未见明显异常，前2周按偏头痛、2型糖尿病予以对症处理，未见明显疗效。
就诊期检查血压/80mmHg，血糖7.6mmol/L，精神可，无异常体征。
诊治后给予本方剂治疗5个疗程即1月，同时配合传统头痛治疗药物醋氨酚。
患者在服药至第7副时电话反馈头痛症状明显减轻，视力未见明显好转，用药期间未严重发病，1月后治愈。
约定电话随诊，病情复发后面诊，年2月、3月、4月电话回访无复发，彻底治愈。
02
结果
例患者根据不同症候用药3~8个疗程后，治愈的有90例，占28.04%；显效的有例，占51.09%；有效的有56例，占17.44%；无效的有11例，占3.43%；总有效率为96.57%，且在安全性观察中无一例患者出现不良反应。
03
方剂制剂化
3.1制剂工艺研究
提取工艺采用水提醇沉、渗漉以及大孔吸附树脂纯化有效部位等方法，提高有效物质纯度。优选方法与条件，以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，达到一定的相对密度或含水量，选择滴丸滴丸剂成型的生产工艺，并在此基础上评价本工艺过程的合理性与可行性。
滴丸剂具有其他剂型不具备的突出特色，符合目前人们对现代药物制剂的“三小”（用量小、毒性小、副作用小）、“三效”（高效、长效、速效）和方便用药、方便携带、方便存贮等要求。因此在方剂制剂化时，首选滴丸剂，更加符合日益发展的临床需要，方便广泛应用于临床治疗。
3.2滴丸剂成型工艺研究
根据该方剂选择正确的试验设计方法、适宜的基质和冷凝剂，选择客观的评价指标进行滴制工艺的筛选，从而确定最佳工艺，保证制剂的安全、有效、稳定、可控。
3.3制备工艺的中试实验研究
根据制剂工艺小试研究的基础，结合实际生产设备开展中试放大实验研究，考察参数变形情况。
多次试制成功后进行中试，工艺方案如下：将方剂用量扩大倍。
取白芷、延胡索、天麻、黄芩4味，加75%乙醇提取两次，每次1.5小时，合并药液，减压浓缩成1.20（60℃）的稠膏，备用；取川芎、当归用水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与夏枯草、白僵蚕、蝉蜕和醇提药渣加水煎煮2次，每次1小时，煎液滤过，滤液合并，加入上述水溶液，浓缩至相对密度为1.20（60℃）的清膏，加乙醇至含醇量达65%，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，与上述稠膏合并，混匀，备用。取聚乙二醇适量，加热使熔融，加入上述稠膏及挥发油，混匀，滴入冷却的二甲硅油中，制成丸，既得。
芎归止痛滴丸中试流程如图１所示。
图1芎归止痛滴丸中试流程图
3.4质量标准研究
根据其制剂工艺等确定质量标准，重点对薄层色谱鉴别与含量测定开展研究，药品可达到“稳定、可控”的目的。
3.5毒理学研究
开展“芎归止痛滴丸”毒性试验。
选6~8周的小白鼠50只，雌雄各半，分5组，每组雌雄各5只，背部去毛露皮，分多次涂抹“芎归止痛滴丸”中的药物稠膏，一次给药剂量为1丸，一日3次，连续给药1月，给药期间及停药后1周时，观察白鼠生长状态和活动饮食，鉴定血液学、血液生化学、脏器组织结构以及尿常规等。结果发现，所有小白鼠均健康生存，无任何毒副作用；解剖观察血象、肝功能、各脏器组织状态，与正常小白鼠比较无差异。实验证明，该滴丸无毒，用药安全可靠。
3.6药效学研究
根据前期方剂研究及临床治疗基础，用“芎归止痛滴丸”代替方剂给药，临床验证该产品与方剂等效，具有活血祛风、通络止痛的作用。用于偏头痛，以及其他顽固性头痛，对颈椎病型头痛、紧张性头痛、经前头痛等有显著的治愈效果。
04
结语
偏头痛患病率和发病率较高、反复发作性高、病程长短与病因差异性大，患者痛苦难彻底治愈。芎归中药组合方（主要成分川芎、当归、白芷、黄芩、延胡索、天麻等）治疗偏头痛的疗效显著，无不良反应，治愈率高达96.57%。
在方剂显效的基础上，考虑到现代人对成药的需求及临床给药的便捷性，通过对本方剂临床前主要药学（制剂工艺、滴丸剂成型、中试实验、质量标准、毒理、药效）的研究，最终确定并中试产出“芎归止痛滴丸”，治疗偏头痛具有疗效好、起效快、副作用小、方便可行的特点。该中药新制剂，可为临床常见、多发的各种头痛治疗提供有效治疗方法。
作者：夏祥吴希军轩辕亮（通讯作者）吕伊凡王建伟（作者单位：兰州和盛堂制药股份有限公司）
刊登于《中国高新科技》年第5期
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